La mutación MDR1 en collies
17.07.2014 08:05
Desde principios de los 80, cuando acababa de comercializarse la ivermectina como
agente antiparasitario de uso en perros, comenzaron a publicarse casos de collies
intoxicados gravemente por dicha sustancia, que en muchos casos provocaba la muerte
de los collies a los que se les administraba como antiparasitario preventivo; también se
sabe desde hace tiempo que los collies pueden presentar reacciones adversas, a menudo
fatales, a distintos medicamentos, entre ellos la loperamida y algunos anestésicos; sin
embargo no ha sido hasta 2001 que se ha conocido la causa de esta sensibilidad de los
collies a muchos medicamentos.
La Dra. Mealy y sus colaboradores de la Universidad de Washington fueron quienes
demostraron en 2001 que la causa era una mutación genética en el gen mdr1 que
codifica para la glicoproteína P. Esta mutación hace que en los collies homocigotos para
la mutación no se produzca en absoluto esta proteína, esencial para la regulación de la
absorción, el transporte a los distintos órganos, el metabolismo y la eliminación de todas
las moléculas que son sus sustratos, entre ellas muchos medicamentos, y en los collies
heterocigotos para la mutación la proteína sí se produce pero en una concentración
menor de la normal, por lo que estos collies pueden resultar más afectados por las
interacciones con moléculas inhibidoras de la glicoproteína P que los collies no
portadores de la mutación, que producen la proteína en su concentración normal.
Aunque las frecuencias de los distintos genotipos no son las mismas en diferentes
países, en general se considera que aproximadamente un 35% de los collies son
homocigotos para la mutación (genotipo -/-), lo que hace que puedan sufrir unos efectos
tóxicos agudos y muchas veces fatales cuando se les administran algunos
medicamentos, incluso en dosis menores a las que se utilizan normalmente sin
problemas en los perros de otras razas, que otro 45% de los collies son heterocigotos
para la mutación (genotipo +/-) pudiendo también ser susceptibles a los efectos tóxicos
de ciertos medicamentos, sobre todo cuando son administrados en dosis altas o cuando
se administran varios medicamentos a la vez o cercanos en el tiempo, y que solo un
20% de los collies son homocigotos para el alelo normal del gen mdr1 (genotipo +/+)
por lo que pueden tolerar estos medicamentos en las dosis terapéuticas normales, lo
mismo que los perros de las razas no afectadas por este problema.
Cuando he hablado aquí del Collie me estoy refiriendo a las razas Rough y Smooth
Collie, que generalmente se han considerado juntas, quizá porque en América, que es
donde se realizaron los primeros estudios, se suelen hacer cruces entre ellas y muchas
veces se habla como si fuesen variedades de una sola raza, Collie de Pelo Largo y Collie
de Pelo Corto. En el artículo científico mas importante sobre la mutación mdr1 en las
distintas razas caninas, se dice que las razas Bearded y Border Collie no están afectadas
y para la raza Sethland Sheepdog dan los siguientes porcentajes: 84% +/+, 15% +/- y
solo 1% -/-, resultando una frecuencia del 8% para el gen mutante, pero en estudios
posteriores se han encontrado frecuencias mas elevadas (30% en Alemania y 36% en
Gran Bretaña) y en estos estudios posteriores también se ha detectado la mutación en la
raza Border Collie aunque la frecuencia del gen mutante es mucho mas baja en esta raza
(1% en Alemania y 2% en Gran Bretaña) siendo muy raros los ejemplares -/-.
¿Cual es el papel de la glicoproteína P en el organismo?
La gp-P codificada por el gen mdr1 es una proteína que se encuentra en muchos tipos de
células del organismo, y en resumen su función consiste en la protección de zonas de
frontera en el organismo, bloqueando o limitando la entrada de sus sustratos (entre ellos
muchos medicamentos) en los distintos órganos, o en las placentas en las hembras
gestantes, y favoreciendo su eliminación por el tracto gastrointestinal, la orina o la bilis.
Si la gp-P no funciona (porque no exista o porque esté inhibida), sus sustratos
permanecerán durante largo tiempo en el organismo y podrán penetrar en órganos donde
normalmente no entrarían pudiendo causar toxicidad, lo mismo que ocurriría en el caso
de una sobredosis aún cuando la gp-P funcionase correctamente.
Cuando un collie portador de la mutación mdr1 muere poco después de administrársele
algún medicamento (debido a toxicidad neurológica o a un fallo cardiorrespiratorio),
puede estar bastante clara la relación entre el fallecimiento y el medicamento
administrado unas horas antes; sin embargo podría ocurrir que algunos medicamentos
no produzcan la muerte de una forma rápida sino que afecten a órganos como hígado o
riñones, produciendo daños que pueden llevar también a una enfermedad grave o a la
muerte por insuficiencia hepática o renal. Y es muy posible también que algunos
medicamentos sean la causa de esterilidad parcial en machos o hembras, y si son
administrados a hembras poco tiempo antes o cuando están gestantes pueden ser causa
de abortos, camadas pequeñas, cachorros nacidos muertos, débiles o con algún tipo de
trastorno congénito que puede ponerse de manifiesto al cabo de un tiempo.
¿Hay muchos fármacos relacionados con la glicoproteína P?
Se conocen mas de 80 moléculas, algunas de ellas muy utilizadas en medicina
veterinaria, que han sido identificadas como sustratos de la gp-P, y también se conocen
más de 45 moléculas que son inhibidores de la gp-P (además se da el caso de que
algunas de ellas son a la vez sustratos e inhibidores de la proteína).
Que un medicamento sea sustrato de la gp-P no significa que tenga que resultar
necesariamente tóxico para los collies con la mutación en el gen mdr1, de varios se sabe
que sí son tóxicos, de otros parece haber algún indicio de que no lo son aunque deberían
ser usados con mucha precaución, y por último hay muchos para los que no se dispone
aún de ninguna información en ninguno de los dos sentidos.
Y los que son inhibidores de la gp-P podrán ser peligrosos en los collies heterocigotos
para la mutación, y sobre todo en combinación con otros, ya que interaccionarían
elevando la toxicidad de estos (en este caso incluso podrían llegar a ser peligrosos en
perros no portadores de la mutación); los que son tanto sustratos como inhibidores de la
gp-P pueden ser ellos mismos tan peligrosos en los collies -/- (por ser sustratos) como
en los +/- (por ser ambas cosas a la vez).
La mutación mdr1 es un defecto genético pero no una enfermedad y no afecta para
nada a la vida de nuestros perros a menos que se les de algún producto peligroso
He querido aclarar esto porque algunas personas podrían pensar que tener un collie les
supondría un riesgo que no les gustaría asumir, cuando en realidad quien ha tenido un
collie jamás lo cambiaría por otra raza, por muchos problemas que tuviese, pero es que
aparte de que cada raza tiene los suyos, en lo referente al collie y la mutación mdr1 la
mayoría de las veces los problemas son evitables.
En primer lugar quiero resaltar que la mutación mdr1 estaba ya presente en el comienzo
de la raza, y que también está presente en algunas razas de lebreles que debieron tener
antepasados comunes con el collie. Entonces si la mutación ya estaba presente en el
siglo XIX y ha llegado a nuestros días, siendo su incidencia tan alta en el Rough y
Smooth Collie (aunque bastante menor en el Shetland Sheepdog y muy baja, casi nula,
en las otras dos razas de la familia, el Border y el Bearded Collie) debe ser porque los
problemas por tener esta mutación no serán tan graves.
En segundo lugar quiero insistir en que este defecto genético no implica ninguna
enfermedad. De hecho está comprobado por experimentos realizados en ratones que no
hay ninguna diferencia en cuanto a los parámetros fisiológicos, ni tampoco en cuanto a
la fertilidad y a la esperanza de vida, en relación con los distintos genotipos.
Los collies con la mutación mdr1 vivirán exactamente igual que los que estén libres de
ella, a menos que los tratemos con algunos fármacos inadecuados. En este sentido, el
mayor problema ha sido el desconocimiento del tema tanto por los propietarios de
collies como por los veterinarios, porque esos fármacos son fácilmente evitables y para
la mayoría de ellos se dispone de otras alternativas más seguras en el mercado.
Desde luego, los mas interesados en conocer el tema para poder hacer lo posible por
evitar posibles problemas son los propietarios de collies, porque ¿a quien la va a
importar más la salud y la vida de su perro? pero también es muy importante que el
conocimiento les llegue a los veterinarios porque son ellos los que tendrán que
implicarse más y ver lo que se les puede recetar o no a los collies y buscar los
tratamientos alternativos mas adecuados a cada caso. Y es por esto que yo llevo muchos
años tratando de informar sobre el tema a esos dos colectivos, y últimamente también al
de los criadores de la raza porque son los únicos que pueden ir trabajando para tratar de
reducir la frecuencia de la mutación mdr1 con el tiempo, pero esto debe hacerse poco a
poco y no de forma drástica, que podría perjudicar a la raza mas que beneficiarla.
¿Como es la herencia de este defecto genético, la mutación mdr1?
El modo de herencia de la mutación mdr1 es muy sencillo; se trata de un único gen, con
dos alelos, pero aunque hay dominancia del alelo normal sobre el alelo mutante, esta
dominancia no es completa, puesto que los heterocigotos, aunque no son tan sensibles a
los fármacos relacionados con la mutación mdr1 como los homocigotos mutantes,
tampoco se comportan frente a ellos como los homocigotos normales.
La mutación representada por el signo menos (-) es el alelo recesivo, y el alelo normal
representado por el signo más (+) es el alelo dominante, aunque como ya he comentado
la dominancia no es total y los heterocigotos pueden verse afectados aunque en menor
grado que los homocigotos para la mutación.
Cruce Descendencia
+/+ x +/+ Toda la descendencia será +/+ (no afectada)
-/- x -/- Toda la descendencia será -/- (muy afectada)
+/+ x -/- Toda la descendencia será +/- (afectada pero menos)
+/- x +/+ ½ +/+, ½ +/-
+/- x -/- ½ +/- , ½ -/- +/- x +/- ¼ +/+, ½ +/-, ¼ -/-
Es muy importante tener en cuenta que en los cruces donde pueden aparecer
descendientes de varios genotipos distintos (los 3 últimos casos) las proporciones que se
dan son las teóricas, que se cumplen si se analizan una gran cantidad de camadas del
mismo tipo de padres en su conjunto, pero que no tienen por que cumplirse en una
camada concreta.
Implicaciones en la cría ¿se puede eliminar la mutación mdr1?
La mutación mdr1 debe remontarse a los orígenes del Rough Collie, ya que también
está presente (aunque con una frecuencia menor) en otras razas evolutivamente
relacionadas con esta (incluso en algunas que no se pensaba que tuviesen relación y que
sin embargo está claro que recibieron el mismo gen mutante a partir de algún ancestro
común). Y el azar determinó que estuviera presente en algunos de los ejemplares más
importantes en esos comienzos de la raza, probablemente en los más interesantes desde
el punto de vista morfológico. Y como esta mutación no tiene como consecuencia una
enfermedad u otro defecto que pudiese ponerse de manifiesto fácilmente, en cuyo caso
los criadores de la raza habrían trabajado para tratar de eliminarla, es por lo que ha
llegado a nuestros días con una frecuencia tan elevada.
La frecuencia actual del gen mutante en el mundo varía según las publicaciones pero
está más o menos alrededor del 55 al 58%. Pero según los datos que yo poseo de los
collies en España, de 57 ejemplares al azar en los que se ha analizado el genotipo se han
encontrado 28 -/-, 22 +/- y solo 7 +/+, lo que da una frecuencia del gen mutante del
68,4% (no es tan raro este alto %, hay un trabajo de Gran Bretaña, en que con 42
ejemplares analizados da una frecuencia del 73% y otro también de Gran Bretaña en que
con 94 ejemplares sale una frecuencia del 60%, y otro de Francia en que con 25
ejemplares analizados, la frecuencia del gen mutante es del 64%).
Si todo el mundo hiciese los análisis de ADN a sus perros y se comprometiera a apartar
de la cría a los homocigotos para la mutación (suponiendo que fuesen el 35% del total,
que en España el % es mayor) en una sola generación la frecuencia del gen mutante se
reduciría del 58 al 37% (y los homocigotos para la mutación pasarían del 35 al 14%). Y
si volviesen a hacerlo en la siguiente generación, la frecuencia del gen mutante bajaría
al 27% (y la de los homocigotos para la mutación al 7%). Y al cabo de 10 generaciones
de hacer lo mismo, la frecuencia del gen mutante sería del 8,5% (y la de los
homocigotos para la mutación sería del 0,7%, es decir solo 7 de cada 1000 collies)
El problema está en que los homocigotos recesivos para la mutación en el Rough Collie
representan un porcentaje considerable, alrededor del 35% en general (pero en algunos
países como España, Gran Bretaña o Francia el % parece ser aún más elevado) por lo
que si la selección contra recesivos se aplicase estrictamente se correría el riesgo de
disminuir considerablemente la riqueza genética de la raza y también de aumentar
significativamente los problemas debidos a la consanguinidad, por lo que una posible
solución podría ser que la selección contra recesivos no fuese total sino parcial, dejando
reproducirse a los ejemplares homocigotos para la mutación que pudieran aportar a la
raza características interesantes, que de otro modo correrían el riesgo de perderse, pero
quizá utilizándolos en la cría con menos frecuencia que a los ejemplares con otros
genotipos para mdr1.
En este caso, sería interesante elegir como pareja para estos ejemplares homocigotos
para la mutación, otros que fueran homocigotos normales para de este modo no
aumentar la frecuencia de homocigotos recesivos (que son los que tienen mayores
problemas con los medicamentos). Por supuesto si la selección contra recesivos no es
total sino parcial, el proceso para disminuir la frecuencia del gen mutante será mucho
más lento y se tardarán más generaciones en reducir significativamente la frecuencia de
dicho gen, pero se evitarán los problemas comentados anteriormente.
Y por supuesto, otro modo de reducir el problema pero que no nos compete a los
criadores sino a los veterinarios, sería hacer estudios serios de Farmacogenética, para
conocer las alternativas a los fármacos peligrosos y en el caso de no haberlas, las dosis
que podrían ser toleradas por los ejemplares con los distintos genotipos, que esto último
no es tarea fácil porque los efectos de algunos medicamentos pueden ser a largo plazo y
las interacciones entre unos y otros también complican los estudios, pero poco a poco se
podrían ir ampliando los conocimientos en este campo.
Autora:
Dra. Mª Isabel Peláez de Lucas
Profesora Titular de Genética de la Universidad de León
Criadora de Rough Collie (afijo nº 6168 de la RSCE y 392/95 de la FCI)
Razas susceptibles:
Pastor Australiano : 50% perros afectados
Pastor australiano
Border collie: <5 % perros afectados
Rough collie: 70% perros afectados
Pastor alemán: 15% perros afectados
Whippet: 65% perros afectados
Shetland: 15 % perros afectados
Se puede hacer un test genético para determinar si un animal está afectado o no.
Fte: k9online.es
